妇科恶性肿瘤术后性激素治疗及风险

发布时间 2019-08-11

  妇科恶性肿瘤是影响女性生命健康的重要疾病。随着治疗水平的不断提高,各种妇科恶性肿瘤患者的生存期已经得到了很大延长。这些恶性肿瘤患者有相当一部分可能本身正处于围绝经期,还有一部分患者在肿瘤治疗前卵巢具备功能,但子宫内膜癌和卵巢癌的标准手术治疗都包括了卵巢切除;子宫颈癌手术治疗虽然可以保留卵巢,但在后续的放化疗过程中很可能出现卵巢功能的迅速衰竭——此类患者因卵巢功能“跳崖式”减退,往往更年期症状更显著,如严重的潮热、出汗、失眠和泌尿生殖道症状等,并且基于对肿瘤预后的担忧等,情绪症状也可能更严重。在恶性肿瘤治疗改进、生存期延长的前提下,拥有较高的生存质量是患者的普遍要求;在肿瘤恶性度高、生存期不能延长的情况,我们更有责任提升这些患者在有限的生存期内的生存质量。对于自然绝经围绝经期症状明显者,可以通过绝经激素治疗(MHT)来显著提升患者的生存质量已经得到广泛认可,并且如能合理应用MHT,还可以减缓或延迟老年退化性疾病的发生。那么是否能通过合理应用MHT来提高妇科恶性肿瘤患者术后的生存质量呢?对于妇科恶性肿瘤患者进行MHT改善生存质量时,一个重要的考量是额外的激素摄入是否会引起肿瘤的复发或转移。最新版的《中国绝经管理与绝经激素治疗指南》已经在2018年11月正式发表,但是,这部分内容在新版指南中并没有专门描述;在前一版(即2012版)中对于妇科恶性肿瘤术后管理是有相应内容的。对于妇科恶性肿瘤术后是否可以行MHT,目前尚缺乏充分的循证医学研究证据,尤其是来自国内的证据。但业界的共识是总体原则上应该持慎重态度,与患者充分沟通,知情选择。本文对不同妇科恶性肿瘤术后行MHT的风险分别进行讨论。

  1.1 子宫颈癌患者行MHT的安全性 子宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤,近年来发病更呈年轻化趋势。由于筛查的普及,更多的子宫颈癌可以在早期诊断,很多患者可以长期生存。因此,子宫颈癌患者可否行MHT就更加值得重视。宫颈管上皮细胞内含有雌孕激素受体,子宫颈癌患者行MHT是否会引起肿瘤进展或复发,需针对不同病理类型分别考虑。

  宫颈鳞癌与持续性的高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染有关,对雌激素不敏感,为非激素依赖性肿瘤。多项研究表明,MHT对宫颈鳞癌患者的长期生存无不利影响,并且可显著改善宫颈鳞癌患者的生存质量,潮热、出汗等全身性症状明显缓解;另外,放化疗引起的泌尿生殖道局部并发症也显著减少。宫颈腺癌对雌激素较为敏感,是激素依赖性肿瘤,类似于子宫内膜癌,MHT可能会导致宫颈腺癌细胞分裂明显。因此,宫颈腺癌患者需慎行MHT,处理原则参照子宫内膜癌。

  1.2 子宫颈癌患者MHT方案选择 子宫颈癌的治疗选择与肿瘤分期和患者的生育状况有关,今晚开什么特马几号,可给予手术和(或)放化疗,因此治疗后的子宫颈癌患者子宫和宫颈的状态多样,可能无子宫(早期、无生育要求)、有子宫无宫颈(早期、有生育要求),也可能有子宫有宫颈(晚期、无手术机会者)。对于自然绝经患者,MHT的一个重要原则是无子宫女性只需要系统应用雌激素,但有子宫女性选择MHT时需添加孕激素以保护子宫内膜。对于已经切除子宫的子宫颈癌患者,如无MHT的禁忌,可小剂量应用雌激素,并且尽早应用;单用雌激素即可,不需要添加孕激素;雌激素可以口服,也可以经皮应用。若患者有明显的泌尿生殖道局部问题,还可以同时应用阴道雌激素,但强调不同用药途径需按照药品的设计进行,切不可盲目改变用药方式,阴道用雌激素必须是专门设计为阴道用药的药物。

  对于仍有子宫的子宫颈癌患者,又存在经历过放疗或未放疗两种情况。子宫颈癌放疗患者在整个治疗过程中通常接受45~50Gy的射线剂量,在这种剂量下很多子宫内膜能达到不可逆消融,但有研究表明仍可能有子宫内膜组织在放疗中“幸存”,甚至已经有在子宫颈癌放疗后新发子宫内膜癌的病例报道。因此,对于有子宫的子宫颈癌患者,不论是否放疗,如拟行MHT,需在应用雌激素的基础上添加孕激素,以保护子宫内膜。

  2.1 子宫内膜癌患者行MHT的安全性 子宫内膜癌常见于围绝经期和绝经后女性,但有年轻化趋势,约20%~25%出现在绝经前。子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型:Ⅰ型的发生与无孕激素拮抗的雌激素长期作用有关,病理类型为子宫内膜样腺癌,分化较好,预后好;Ⅱ型发病与雌激素无明确关系,病理类型通常是浆液性或透明细胞型的高级别肿瘤,发病年龄晚,预后差。Ⅱ型子宫内膜癌虽然与雌激素无关,但考虑患者年龄大、恶性程度高,也缺乏相关的循证医学证据,因此不建议行MHT。关于子宫内膜癌行MHT的安全性的研究主要是针对Ⅰ型子宫内膜癌。从20世纪80年代开始陆续发表了一些相关报道,多数是针对早期患者。2006年美国妇科肿瘤学组的一项多中心、随机双盲的前瞻性研究结果表明,对于Ⅰ~Ⅱ期子宫内膜癌,MHT组和安慰剂组的肿瘤复发率、病死率和新发癌率差异均无统计学意义。因此认为,对于早期无复发高危因素的子宫内膜癌患者,在成功治疗的基础上可以给予MHT。

  2.2 子宫内膜癌术后行MHT的选择 子宫内膜癌的标准治疗要求切除子宫,即使对于未完成生育的年轻子宫内膜癌患者也要求在药物治疗逆转、完成生育后切除子宫。因此,对于适合MHT的子宫内膜癌患者通常单用雌激素即可,无需添加孕激素。

  目前已发表的有关子宫内膜癌术后行MHT的相关研究中,MHT的启动时机并不统一,有的从术后4周就开始,也有的从术后6个月开始,并且未见针对不同启动时机的对比性研究,因此该问题并无统一答复。美国NCCN指南建议,子宫内膜癌治疗后6~12个月后开始MHT。由于恶性肿瘤复发多在2年以内,也有学者建议在术后2年开始MHT更安全。但考虑到更年期症状出现的高发时机,笔者更建议不必拘泥时间限制,但需在治疗过程中加强监测,并尽量采用小剂量MHT。

  3.1 卵巢癌术后MHT的安全性 卵巢癌死亡率目前仍然高居妇科恶性肿瘤死亡率的首位,主要与发现时多为晚期有关。但正因为卵巢癌预后差,有专家认为,缓解卵巢癌患者的血管舒缩等症状,提升其有限生存期内的生存质量更加重要,不必过多考虑MHT本身面临的可能风险,毕竟MHT的可能风险远远低于卵巢癌本身进展和复发的风险。2015年Lancet杂志的一篇报道令业界对卵巢恶性肿瘤与MHT的关注,但其针对的是健康女性应用MHT后对其卵巢恶性肿瘤发生率的影响,并非本文关注的要点,即已患卵巢恶性肿瘤的患者应用MHT的安全性。

  卵巢恶性肿瘤病理类型繁多,不同病理类型与雌激素的相关性不同,因此行MHT的安全性也有差别。卵巢上皮性癌是卵巢恶性肿瘤中最常见的病理类型,其中以浆液性最多见。浆液性卵巢癌术后行MHT的安全性已有多项研究结果发表,总体显示MHT对患者无瘤生存期无不利影响,但患者生存质量明显提升,且病死率可能更低。在Mascarenhas等进行的一项前瞻性、大样本的队列研究中,观察了649 例卵巢上皮性癌患者在诊断前后应用MHT对其生存率的影响,随访 5 年后发现,行MHT的浆液性卵巢癌患者5年生存率明显提高。对于子宫内膜样卵巢癌,虽然理论上可能与雌激素有关,但现有证据均未提示MHT对其有不利影响。卵巢生殖细胞肿瘤多见于年轻女性,但由于对化疗敏感,总体预后良好;由于化疗影响,可能引起卵巢功能提前衰退,这些患者更需要MHT;同时其发病与雌激素无关,因此卵巢生殖细胞肿瘤患者无MHT禁忌。卵巢性索间质肿瘤常有内分泌功能,其中以颗粒细胞瘤最常见,由于其有分泌性激素的功能,补充雌激素可能引起残余癌灶生长,从而增加肿瘤复发的风险,因此通常不建议颗粒细胞瘤患者进行MHT。

  3.2 卵巢癌术后MHT的选择 卵巢上皮性癌的标准治疗是肿瘤细胞减灭术,其中包含了子宫和卵巢切除。因此,卵巢上皮性癌患者如拟行MHT,单用雌激素即可,无需添加孕激素。由于切除了卵巢,患者除了存在低雌激素外,还会同时存在低雄激素的问题。目前国内并无针对女性患者的雄激素制剂,只有替勃龙在体内的代谢产物在某些组织内有雄激素样活性,因此,卵巢上皮性癌患者也可以选择应用替勃龙治疗。

  妇科恶性肿瘤是一大类疾病的总称,不可一概论之,需要针对具体的疾病种类区别对待。对于某些病种而言,如能谨慎、恰当地应用MHT,可以在不影响患者肿瘤原发病的前提下获得改善生存质量的益处。对多数种类的妇科恶性肿瘤而言,其肿瘤治疗后行MHT的安全性仍缺乏强有力的循证医学证据,但患者又客观存在严重低雌激素症状,明显影响其生存质量,因此建议在患者充分知情同意的基础上,权衡利弊后,在有MHT适应证、没有MHT禁忌证的前提下,采用最小有效剂量的个体化治疗,并且加强治疗中的随诊监测。

  中国作为人口大国,建议未来可以建立全国范围内的相关研究,以在提供循证医学证据方面做出应有的贡献。

  来源:陈蓉,王慧玲,妇科恶性肿瘤术后性激素治疗及风险[J],中国实用妇科与产科杂志,2019,6:651-654。